每一款创新药背后,都有一段充满挑战的历史,而新冠疫苗快速的研发过程,让人们看到,举全社会之力,虽无捷径可走,但踩在前人努力基础之上,目标也许可以更快一步地实现。
“一般来说,新药从研发到上市平均需要10～14年,耗费投资成本20亿～26亿美元(约合140亿至183亿元人民币)。尽管政府和企业等相关各方采取了多种举措和努力来提高成功率,但Ⅰ期临床试验最终获得批准上市的可能性仍然只有10%左右。”提到创新药的研制,灵北公司总经理戴麓然为《环球》杂志记者列举了这样几个数据。
据全球健康药物研发中心主任、清华大学药学院院长丁胜介绍,创新药的研发,从认知疾病发生原因、确定针对疾病的药物靶点、实验室发现新的分子或化合物开始,通过体外及动物体内实验了解其安全性、毒性反应,以及在动物体内的代谢过程、作用部位和作用效果,再经过首次人体试验,经历Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验,证实案例有效及质量可控制之后,才可以获批上市。
“而且,你以为获批上市后研发工作就结束了吗?远远没有。比如灵北的心达悦?(氢溴酸伏硫西汀片)2018年就已经在中国上市,但是为了支持临床专家的研究,我们于2020年开展了大规模的真实世界研究——Relieve中国研究,以了解该药品在真实世界临床环境下,对于抑郁症症状、认知症状、焦虑、功能恢复和生活质量的缓解,以及药物不良反应的情况。尽管有疫情的影响,但在研究人员的大力支持下,该研究按时完成,为抑郁症患者的临床实践提供了高质量的循证数据支持。”戴麓然解释道。
长久以来,业界流传着几个1的讲法:在10000个被研究的分子中,仅有10个分子会进入开发阶段,最终只能为患者带来1款创新药。每一款创新药背后,都有一段充满挑战的历史,而新冠疫苗快速的研发过程,让人们看到,举全社会之力,虽无捷径可走,但踩在前人努力基础之上,目标也许可以更快一步地实现。
路漫漫其修远兮
上个世纪90年代初,在CTLA-4抑制剂的临床试验初期,詹姆斯·艾利森教授一度“想要远离它”。对于因癌症而失去母亲和多位亲人的他而言,癌症是大敌,更是想要逃离的伤疤。“我的家族里有很多起癌症病例,所以我知道这意味着什么。但是直到我遇到第一个真正获益于我的研究的病人,我才意识到,科学创新对患者而言意味着什么。”
那是位年仅22岁的女性患者,刚刚读完大学,订了婚,却被诊断出患有黑色素瘤,且有肺部和皮肤转移。在一切治疗方案都宣告失败后,她参加了伊匹木单抗(CTLA-4抑制剂的代表药物)的早期临床试验,效果出乎意料地好,患者体内的癌细胞被彻底清除,她也由此和药物机制发明者艾利森有了一次奇妙的相遇。
“我走了过去,这是我经历过的最激动人心的体验之一。”艾利森说,“现在,她已经痊愈十多年了,还有了一个健康的孩子。对于一个从事基础研究的科学家来说,没有什么是比这更好的回报。”
创新药的研发总是异常艰辛,药物“走向患者”的过程远比艾利森走向这位患者的经历漫长。从基础研究到患者实际获益,这之间需要无数科学家及其背后支持机构巨大的付出。
当时,艾利森和他的团队破解了人体免疫系统在癌细胞面前“失效”的原因——负责识别异常细胞、激活免疫反应的T细胞表面,有一个会终止免疫反应的蛋白CTLA-4。与此同时,日本科学家本庶佑发现了T细胞上另一种基因PD-1,也具有调节T细胞免疫应答的作用。这便是现在大名鼎鼎的“免疫双子星”的本源。可惜的是,免疫疗法在当时并不被看好,这两个新发现在当时并未引起生物技术公司太多重视,更是难以得到制药公司的支持。
直至20多年后,基于这些研究所创造的药物才真正获批上市,“走”到患者眼前,这背后,不得不提的是百时美施贵宝公司(BMS)。
2009年,转型中的BMS将全球首个CTLA-4抑制剂和全球首个PD-1抑制剂的研发纳入旗下,并坚定了聚焦肿瘤领域的决心,不断加大研发投入,最终使“免疫双子星”的威力得以加速释放——2011年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准伊匹木单抗用于晚期黑色素瘤,成为第一款全球上市的肿瘤免疫药物;2014年7月4日,纳武利尤单抗(中国注册商品名欧狄沃)率先在日本获批,成为全球第一个获批的PD-1抑制剂;2018年6月,欧狄沃(纳武利尤单抗注射液)成为首个在中国获批的肿瘤免疫治疗药物,迄今已获批3个适应症,涵盖非小细胞肺癌、头颈部鳞癌和胃癌等领域。
4个月后的10月1日,诺贝尔生理学或医学奖被授予了艾利森教授和本庶佑教授,表彰他们对癌症免疫疗法的贡献。
千磨万击还坚劲
CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂走近患者,用了20余年,但这在创新药研制中已经算是幸运儿。只要梳理国际制药巨头们的年度财报,就会发现,每年都会有很多研发管线被放弃。
“我们开员工大会的时候,不仅庆祝成功,也庆祝项目的失败。当我们做前所未有的创新时,势必有不可控的因素,存在着极高的风险。我们鼓励科学家大胆地尝试,即使失败了,也能从失败中有所收获。”罗氏制药中国总裁周虹在接受《环球》杂志记者专访时表示。
与新冠病毒同属单链RNA病毒的RSV(呼吸道合胞病毒)于1957年被发现,不久后疫苗研发就得到启动。全球首个进入临床研究的产品是一款RSV福尔马林灭活疫苗。然而,疫苗不但没有对接种者产生保护,反而出现了疾病增强,即导致接种人群对下一次感染或其他病毒的感染更为敏感。甚至在一项研究中,试验组的20个婴儿中,有16个病情严重到需要住院治疗。FDA紧急叫停了所有RSV疫苗的临床研究,并要求之后所有RSV疫苗在开展临床研究前需要提供证据证明不会产生类似后果。
这一停就是近50年,直到最近原因才部分被弄明白。由此,再加上疫苗制备技术的进步,诸多国内外制药巨头和生物技术公司纷纷加入RSV疫苗研发队列,亚单位疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗以及不同类型的佐剂都被引入。但是在早期,开发产品在保护力方面仍坏消息不断。直到今天,也仍然没有一款疫苗获批上市。
更多时候,一种创新药的诞生,除了不停“试错”,还要变换药物来源思路,并抓住一切可能的试验机遇。
Romosozumab的诞生最能说明这个问题。科学家们最初在某非洲部落发现一种被称为自硬化性骨化症的罕见遗传性疾病,它导致骨组织过度生长和硬化,X光片显示患者骨量明显增高,全球仅有不到100人被诊断出患有这种疾病。大量研究表明这类患者的骨骼强壮,具有抗骨折能力。他们体内的硬骨抑素是由一种之前从未被发现的致病基因——SOST产生的。生物医药公司优时比与安进合作,将此新发现转化为用于治疗骨质疏松症等低骨量疾病的新药研究。
经过不断筛选,一种可以与硬骨抑素结合并抑制其活性作用的单克隆抗体Romosozumab被确定,它具有促进骨形成和抑制骨吸收的双重作用机制。
一个特别的机会翩然而至。2011年,优时比和安进收到了美国国家航空航天局(NASA)的邀请,在太空中做关于Romosozumab的试验,因为太空中没有重力会导致宇航员丢失骨量。这项针对太空小鼠的研究显示了可喜的结果:给药小鼠相比未经用药的小鼠骨强度明显增加。
回到地球上,在成功进行了Ⅰ期和Ⅱ期临床试验后,优时比和安进在全球募集11000多名患者启动了FRAM和ARCH两个大型III期临床试验,最终换来了Romosozumab的研发成功。2019年,Romosozumab在多国获批,用于治疗具有高骨折风险的男女性的骨质疏松症。目前,Romosozumab在中国处于临床开发阶段。
众人拾柴火焰高
2020年6月7日,君实生物与中国科学院微生物所共同开发的重组全人源抗新冠病毒单克隆抗体注射液(JS016),获得国家药品监督管理局药品审评中心批准进入Ⅰ期临床试验,并完成首例受试者给药。这是全球首个在健康受试者中开展的新冠病毒中和抗体临床试验。
此时,新冠肺炎疫情在全球的蔓延不到半年时间。与以往创新药的研制速度相比,JS016的出现突破了人们的认知。
中和抗体是一种可通过中和或抑制病原体(例如病毒)的生物学活性来保护细胞免受侵害的治疗性抗体。凭借特异性和高亲和力特点,中和抗体能抢先与新冠病毒的刺突蛋白(S蛋白)结合,从而阻断病毒与宿主细胞结合,使病毒无法感染细胞,继而被免疫系统清除。
中科院微生物所长期从事突发传染病生物防控产品的研发,建立了抗体筛选平台,并储备了大量病毒抗原及各种受体蛋白,其中也包括新冠病毒的受体ACE2蛋白。“实验室成熟的平台基础,以及过去针对MERS、寨卡、裂谷热等病毒抗体的成功经验,都让我们能够在新冠肺炎疫情初期就快速反应,用极短的时间从康复患者体内找到抗体基因。”中科院微生物所研究员严景华在接受媒体采访时表示。
2月初,筛选到的抗体基因序列交给了君实生物。君实未像往常那样等到体内实验结果,就同时启动了多个抗体的平行工艺开发。据君实生物首席运营官冯辉介绍,一个抗体正常申报临床需要18个月,但因疫情紧急,开发流程必须加快,君实生物不仅对多个抗体进行多路开发,还在蛋白获取阶段采取了至少3种方案同时进行,最终确定了利用瞬时转染完成临床前研究的样品生产,同步构建用于临床试验的产业化方案。
“你问为什么我们能做得那么快?是不是有幸运的因素在里面?我觉得不完全是。中国医药行业和资本市场在过去10年间认识到了创新药的价值,药政改革和新药审批审评的加速为创新药企提供了茁壮成长的土壤,从某种意义上,也奠定了我们这次快速反应的基础。”冯辉说。
此前,君实生物还与礼来制药达成合作协议,由礼来负责JS016在大中华以外地区的临床开发、生产和商业化,同时君实生物持有大中华地区的所有权利。达成这项协议,双方仅用了5个星期,礼来中国创新合作中心及商业联盟合作副总裁邓颖将之称为“COVID-19速度”。
“与平时大多数交易有所不同,本次合作双方都不是以利益为驱动的。实际上,礼来和君实都不是专注于感染性疾病的公司。面对新冠肺炎疫情,我们都深感作为药企的社会责任之重,相同的理念让我们走到一起。”邓颖表示。
这一点适用于全球各个国家。美国《科学》杂志于2020年12月17日公布其评选的2020年十大科学突破时,“以创纪录的速度开发和测试急需的新冠疫苗”以头名当选。《科学》杂志评价说,科研人员从未针对“同一敌人”如此快速地开发出如此多的实验性疫苗,从未有如此多的竞争者如此开放、频繁地合作,从未有如此多的候选疫苗几乎同时开展大规模有效性试验,政府、企业、学术界和非营利组织也从未在这样短的时间里在同一种传染病上投入如此多的财力、人力和精力。
世卫组织总干事谭德塞说,新冠疫苗的研发进展,让人们开始看到“隧道尽头的光芒”。而一款又一款创新药的诞生都在告诉我们,在疾病面前,只有依靠不断创新,人类才能从根本上找到解决方案。（本文转载自《环球》杂志，记者：乐艳娜）
