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科技日报讯 （记者江耘 通讯员周炜）9月30日，记者从浙江大学良渚实验室获悉，该实验室研究团队首次证实人类单个基因PLD4的缺陷可导致系统性红斑狼疮，并阐明其致病机制，为系统性红斑狼疮的精准诊疗提供了重要理论依据。相关研究日前发表在国际期刊《自然》上。
系统性红斑狼疮的确切发病机制尚未完全明确，遗传因素与免疫异常在其发生发展中起关键作用。
此次研究发现了能导致系统性红斑狼疮的单基因，为深入理解系统性红斑狼疮发病的分子机制，开发靶向治疗策略提供崭新视角。目前，科学界已陆续鉴定出30余种由单个基因突变导致的系统性红斑狼疮。
研究团队通过全外显子组测序，鉴定到5例系统性红斑狼疮肾炎患者存在PLD4基因缺陷。这一发现首次证实了人类PLD4基因缺陷与系统性红斑狼疮的关系。
PLD4基因在树突状细胞、B细胞和单核细胞中高表达，它们编码一种“单链核酸外切酶”蛋白。这种蛋白就像一把剪刀，能够切割降解出现在细胞溶酶体内的单链核酸。
研究发现PLD4基因缺陷患者的树突状细胞中，TLR7/TLR9信号通路及其下游Ⅰ型干扰素的免疫响应明显增强，并伴随多种炎症因子表达水平升高。
为了揭示PLD4基因缺陷在系统性红斑狼疮中的致病机制及其主要效应免疫细胞群，研究团队构建了相同基因缺陷的小鼠模型。结果显示，缺陷小鼠表现出典型的狼疮样表型。多组织炎症分析显示，肾脏是缺陷小鼠受累最为显著的器官，与人类患者的临床肾脏表型高度一致。
研究团队采用JAK抑制剂巴瑞替尼对缺陷小鼠进行干预，发现巴瑞替尼可显著缓解缺陷小鼠的狼疮样表型。巴瑞替尼还在患者来源的炎症细胞中有效抑制了Ⅰ型干扰素通路的过度激活，为治疗PLD4基因缺陷所致系统性红斑狼疮提供了潜在策略。
原标题：研究发现单基因缺陷可致系统性红斑狼疮
