医生简介：医学博士 主任医师 硕士导师 吉大一院小儿内分泌遗传代谢科主任。
中华医学会儿科罕见病学组委员;
中国医师协会儿童健康委员会常委;
中国医师协会青春期医学临床遗传学组委员;
东北三省小儿内分泌学组常委;
长春市小儿内分泌遗传代谢学组副组长;
中国出生缺陷干预救助基金会儿童内分泌代谢病防治
坐诊时间：每周，周三周四全天出诊，周六上午出诊
患儿，女，5 岁 6 个月，因身材矮小就诊。既往生长速度不详，近 1 年增长 3~4cm。曾经被诊断为左侧先天性髋关节脱位，16 个月时行手术治疗痊愈。入院体查：身高 81.5cm(-7.4SDS)， 体重 10.3kg(-3SDS)，头围 44cm(<-2SD)， 血压 70/40mmHg，心率 90 次 / 分。特殊外貌：右眼睑下垂、内眦赘皮、高腭弓、短人中、牙齿短小且排列不齐。心肺体查未见异常，通贯掌，左拇指弯曲，肘外翻，四肢关节韧带松弛，外阴女性正常外观。听力及视力正常。患儿系第 1 胎第 1
产，过期产(胎龄 42+6 周)，出生体重 2.55kg，出生身长 48cm。出生后喂养困难，体重增长缓慢， 生长发育较同龄孩子落后。8 个月会独坐，3 岁能独立行走，现只能发单音词。患儿父亲 28 岁，身高 170cm，母亲 27 岁，身高 168cm，母亲月经初潮年龄为 15 岁。父母非近亲结婚，无明确放射线接触史，母孕期间无特殊疾病及用药史。
入院后查血常规、肝功能、肾功能、离子、尿常规及甲状腺功能均正常。心脏彩超未见异常。骨龄 2 岁(G & P 法)。韦氏智力量表测试为轻度智能发育迟缓(操作 86 分，语言 68 分，总分 74 分)。染色体检查：46,XX，+r(18)。父母染色体检查正常。两种药物联合激发生长激素(左旋多巴+ 溴比斯的明)检查结果显示生长激素缺乏(完全性)。结合临床表现及检查结果，患儿诊断为生长激素缺乏并 18 号环状染色体综合征。
患儿明确诊断后给予基因重组人生长激素(每日 0.1 IU/kg)治疗。治疗开始 1 个月后出现促甲状腺激素(TSH)升高和血清游离甲状腺(FT4)降低， 给予左旋甲状腺素片(优甲乐，每日 25 μg)口服。
定期复查，监测身高、体重、血尿便常规、肝肾功能、甲状腺功能、胰岛素样生长因子 -1(IGF-1)及胰岛素样生长因子结合蛋白 3(IGF-BP3)。追踪随访 16 个月，身高增长 16cm;后自行停药 6 个月，
身高增长 0.5cm;恢复用药后治疗 7 个月身高增长
5.5 cm。目前继续治疗及随访中。
讨论：18 号环状染色体是一类较为罕见的染色体结构异常，于 1964 年首次被报道 [1]。典型的环状染色体的形成是由于染色体长短臂发生断裂， 断端相互连接，而远端的部分缺失造成相应基因缺失，从而导致严重的外观形成不良和不同程度的智力障碍。我国有数例 18 号环状染色体病例报道 [2-3]，其中 1 篇文献报道应用生长激素治疗 18号
环状染色体患者 [4]，但至今未有同时伴有生长激素缺乏的病例报道。而国外报道该病患者很多伴有生长激素缺乏。本例为国内首次报道的伴有生长激素缺乏的 18 号环状染色体综合征。
环状染色体发生机制有两种，一种是一条染色体长短臂末端同时断裂，含有着丝粒的两个黏性末端彼此结合成环，因为有遗传物质丢失，患者表现为发育、智力、行为等异常;另一种是染色体末端两端粒的融合，无遗传物质的丢失，患者表型正常。其临床表现还要取决于环状染色体大小与环的大小，环状染色体的环越小，缺失的片段越大，危害程度越严重。其常见临床特征如下：(1)常有过期产史，出生体重偏低，出生时可有先天性髋关节脱位，男孩可合并先天性睾丸鞘膜积液等;(2)多发畸形：头面部表现为先天性眼睑下垂、小眼球、鼻梁低、高腭弓、牙齿短小排列不齐、常有牙齿松动;四肢短小、通贯掌、左拇指异常弯曲、肘外翻;部分患儿伴有先天性心脏病，可有动脉导管未闭、房间隔缺损、室间隔缺损等。
染色体异常疾病如特纳综合征、Prade-Willi 综合征、唐氏综合症等均伴有生长障碍，但生长激素分泌正常。生长激素自被批准应用于治疗矮小症以来，除用于治疗垂体性生长激素缺乏症之外，染色体异常导致身材矮小的一些疾病也被纳入治疗的适应证[5]，但疗效均不如生长激素缺乏症。本例 18 号环状染色体患儿存在生长激素分泌不足。
据国外文献报道，在 18 号染色体长臂缺失(18q-) 患者中，66% 伴有生长激素缺乏，部分患儿对生长激素治疗有效 [6];而 18 号环状染色体的患者， 由于可能长臂短臂同时存在缺失，也可能出现生长激素分泌障碍 [7-8]。但由于缺失的区域不同，可能导致表型不同并对生长激素治疗的反应不同。此外有报道 18q- 患者可能同时伴有垂体功能低下或原发性甲状腺功能低下 [9]。本例患儿应用生长激素治疗 29 个月，身高增长 22cm，治疗前 -7.4SDS，
治疗后 -4.9 SDS，随访过程中曾有短暂停药，停药期间身高增长缓慢(6 个月增长 0.5 cm)，提示生长激素治疗效果良好。治疗前甲状腺功能虽然正常，但在治疗1 个月后出现甲状腺激素分泌不足， 提示对于本病患者生长激素治疗过程中应密切注
意甲状腺功能的改变。
[参 考 文 献]
[1] Gropp A, Ussen A, Ofteringer K. Multiple congenital anomalies associated with a partially ring-shaped chromosomeprobably derived from chromosome No.18 in man[J]. Nature, 1964, 202: 829-830.
[2] 庄宇 , 祁建勤 , 杨晓红 , 等 . 18 号环状染色体嵌合体 1 例 [J]. 中国实验诊断学 , 2012, 16(1): 157-158.
[3] 曲琳琳 , 王少敏 , 王军荣 , 等 . 18 号环状染色体综合征一例[J]. 中华医学遗传学杂志，2012,29(1): 99.
[4] 刘康香 , 钟燕 , 丁大为 , 等 . 基因重组人生长激素治疗 18 号环状染色体综合征疗效分析 [J]. 医学临床研究 , 2013, 30(2): 391-393.
[5] 中华医学会儿科学会内分泌遗传代谢学组 . 矮身材儿童诊治指南 [J]. 中华儿科杂志 , 2008, 46(6): 428-430.
[6] Ghidoni PD, Hale DE, Cody JD, et al. Growth hormone deficiencyassociatedinthe18q-syndrome[J].AmJMedGenet, 1997, 69(1): 7-12.
[7] Abusrewil SS, McDermott A, Savage DC. Growth hormone. suspectedgonadotrophindeficiency,andring18chromosome[J]. Arch Dis Child, 1988, 63(9):1090-1091.
[8] Meloni A, Boccone L, Angius L, et al. Hypothalamic growth hormone deficiency in a patient with ring chromosome 18[J]. Eur J Pediatr, 1994, 153(2):110-112.
[9] Artman HG, Morris CA, Stock AD. 8p- syndrome and hypopituitarism[J]. J Med Genet, 1992, 29(9):671-672.
