12月1日至3日，由国家心血管病中心、中华医学会心血管病学分会精准心血管病学学组等单位联合主办，中国心脑血管精准医疗的领创者——百世诺（北京）医学检验实验室承办的第二届中国精准心血管病学峰会圆满召开。
在精准医学之产业与创新论坛上，百世诺（北京）医疗科技有限公司总经理刘哲博士作了题为《精准医学，"心"的希望——心血管精准医学产业化的前景与挑战》的精彩演讲。
以下为刘哲博士演讲实录：
感谢大会主席，在宝贵的学术盛会期间，特意安排了今天下午的政策和产业专场，并且亲自主持，这对于这个领域的从业人员，尤其是创业者，是莫大的鼓励。我想，只有科研和产业的密切结合，才能带动整个领域的真正繁荣。百世诺非常荣幸，今年继续承办精心峰会，而且邀请到众多优秀的上下游合作伙伴共同参与，分享最前沿的技术创新和创业体会。
文心（余文心，海通证券医药行业首席分析师）是我北医的杰出师妹，七年前，我们在中投是同事，七年后，文心已经是医药行业最年轻，最优秀的首席分析师，"新财富"和"水晶球"的双料冠军。我自己呢，是四年多前，从投资回到实业，在国内，心脑血管精准医学这个方向上，和百世诺的团队一起，最早进行了产业化的探索。几年当中，也有一些体会，今天想跟大家分享的，就是科研和产业如何结合的问题。我把它拆成了三个话题。
第一个话题的关键字，是"风"。
一、精准医学，风还在吗？
今年，尤其是下半年，很多位投资界的朋友跟我说，精准医学，我们已经不看了。大概两种情况，一是感觉同质化比较严重，没有发现新的热点，二是已经做了一些布局，但发现创造回报没有预想的快。所以整体上，最近冷了一些。
确实，我们看到，精准医学领域的创业者都在面临两个挑战。
一个是风口曲线，正式的叫法是"技术成熟度曲线"。
几乎所有的新技术，在产业化的过程当中，都会经历这个曲线，好多不止一次，随着技术迭代，它会反复出现。这个曲线的上半部分，显然是一个有起有落，甚至大起大落的阶段，把它框起来，是一个"口"字，这个口，是吃人吃钱的。所以不论投资还是创业的角度，我们都希望能回避掉这部分。心里会默默打一个叉，这样这个曲线很像一个"风"字，所以我管它叫"风口曲线"。精准医学的第一波小浪潮，应该是已经来到了后半段，也就是第一次价值回归的阶段，能不能提供真正的价值，经受市场的考验，迎来甚至创造下一个风口，这是第一个挑战。
第二个挑战，我管它叫"转化沙漏"。上面是科研，下面是产业，中间这个细细的部分，是最让我们着急的。
精准医学这两年，在学术层面上，如火如荼，启动了很多大型研究项目。但从产业的角度来讲，整体还是感觉转化慢了。这个和起点高也有关系，NIPT项目在短短几年内的巨大成功，把整个产业吊足了胃口。时间，对科研来讲是生产资料，对投资来讲是财务成本，所以转化时间，其实是科研和产业能否结合最敏感的一个点。在精准医学的很多领域，这个转化肯定会发生，但哪个会快一些，怎么再加快，这是第二个挑战。
这张图呢，是腾讯过去十年的市值变化图，也是最近的热点新闻，上市13年，增长660倍，这种巨大的增长，来自于确定方向上的持续创新。
回到精准医学，精准是确定的方向，它的核心价值是个体化诊疗，个体化诊疗的实现基础，是基因参与疾病机制的研究，在过去60年，三分之一的诺贝尔医学与生理学奖都出自这个领域。在未来的几十年，这仍然会是医学最重要的科研成果产出和转化的聚集区。具体哪个项目能成，关键看科研基础和转化速度。
所以，关于"风口"的问题，我想说，对于创业者来说，确实有挑战，但从行业趋势上来讲，完全不必担心。浪花总会有起落，重要的是，在涨潮。
第二个话题，关键字是"心"。
二、心脑血管，不是刚需？
今天在场的都是心血管专家，对这个问题可能会感到惊讶。但在投资界，确实有这样的疑虑。客观地讲，在过去两三年，精准医学领域的投资，大多数集中在产前和肿瘤领域。主要的投资逻辑，就是"刚需"。我想说的是，多数情况下，我们对"刚需"的认定，是从患者，或者健康人的角度考虑的，里面有很大一部分是恐惧，和真实的医学现状还是存在一定偏差。
比如，当你无病一身轻的时候，你会觉得，"能救命的"算是刚需。当你生病了，你的需求就变得很具体，"能治好我的病的"就是刚需。而实际上，在医生看来，很多时候，很多疾病，是很难用"治好"这个词的。102年前，特鲁多医生的墓志铭，到今天，仍然是对医疗现实最准确的描述："有时，去治愈；常常，去缓解；总是，去安慰"。人类和疾病斗争了上万年，的确控制住了一些疾病，比如外伤和传染病，但仍有数以万计的疾病只能去缓解甚至安慰，远远谈不上治愈。但是，对医生来说，只要能让疾病有所减轻，就一定会努力，分秒必争，寸土必争，而整个医学的发展就是在这样一点一滴的争夺当中"积跬步以至千里"。这种客观、努力和坚持，就是"精准医学"的核心精神和原动力。
所以，在很多患者眼中，"绝对有效"是刚需，而在医生眼中，"相对有效"就是刚需。那么我们医疗的现实是怎样的呢？看三个数字。
一个是致死人数。最近五年，基本都是这个格局，心血管死亡占40%以上。
这意味着什么？人都是要死的，在中国，你有四分之一的可能死于癌症，同时你有接近一半的可能死于心血管病。我们经常听到这种感叹："如果能早发现，早预防，就好了！"事实上，癌症大多是随机的，确实很难早发现，而心血管病大多是累积的，是可以早诊早防的，为什么不去把握呢？
这一个是致残人数。很少有人关注这个数字。事实上，根据第二次全国残疾人抽样调查结果，我们国家有接近8300万的残疾人，这当中，先天性因素致残占9.57%，其中遗传性残疾占31%，大概247万人，位居首位的是先天性心脏病，超过60万人。在后天获得性因素致残当中，非传染性疾病致残占到72%，也就是4400多万，这当中，大多数都是由心血管疾病导致的，保守估计超过3000万。也就是说，无论先天致残，还是后天致残，心血管病都是第一大凶手。
医生的职责是"救死扶伤"，无论是"救死"还是"扶伤"，心血管病都是最大的刚需。
这一个是患病人数。也就是我们投资上用来计算理论市场空间的基数。单一个高血压就有3亿患者，毫无疑问这是最大的疾病人群。
《"健康中国2030"规划纲要》明确提出，全民健康是建设健康中国的根本目的。要惠及全人群，要覆盖全生命周期，实现从胎儿到生命终点的全程健康服务和健康保障。说的俗一点，我们既要好好的生，好好的死，更要好好的活。
我再补充两个数字。在医疗行为当中，除了医生，还有一个至关重要的角色，往往也被忽视，就是政府。政府是最大的付费方，所以最关注的是费效比。我们印象当中，肿瘤是最花钱的，是不是这样呢，卫计委统计年鉴（2013年）的数字，人均住院医药费用，急性心梗16802元，心梗冠脉搭桥34836元，前四位的肿瘤，基本都在13000左右。所以，慢性病也有急的时候，而且急起来其实更花钱。再看一个整体的数字，药物销售额。2016年，肿瘤的靶向药物，增长非常快，已经达到了317亿，它所对应的伴随诊断是目前肿瘤基因检测的主要内容。那么，心血管药物销售了多少呢？2769亿，其中抗血栓药415亿，降脂药886亿，我们最不以为然的降压药1163亿。这三大类药物服药人群最广，有效性和不良反应问题更为复杂。以降压药为例，五大类降压药物，每一种单药的平均有效率只有50%～70%，这其中个体化差异是重要的影响因素。那么通过基因检测，我们可以在更短的时间内，为每个人找到适合他自己的药物或药物组合，并给出剂量建议，既为个人减少不良反应或血压不达标的继发风险，也为社会大幅节省卫生费用，少花钱，多办事，办好事。这就是政府的"刚需"。
所以，在整个医疗现实当中，医生和政府是主要的决策者，在判断"刚需"问题的时候，建议多考虑一下这两个角度。
这也是在回答第一个挑战，风口问题——刚需就是风口。
继续第三个话题，关键字是"路"。精准医学的转化之路，路在何方？这是在回答第二个挑战，沙漏问题。
三、转化之路，路在何方？
我想谈三个环节。
从目前的情况来看，精准医学真正进入产业化阶段的主要还是体外诊断领域。科研、检验、临床，是三大环节。
转化的过程，通常是这样，技术研究带来了新的检测方法，检验专家负责完善方法，确保准确、稳定，之后提供给临床，同时临床研究为检测项目的临床意义提供证据，这样临床就增加了一个新的有用、可靠的辅助诊断工具。
举一个具体的例子。
百世诺从2014年开始，全球最早开展了中国人群单基因高血压研究，开发了第一款单基因高血压测序产品——诺心平;，每年更新，现在已经是第四版了，累计已经完成了3000多例测序，前期部分研究结果发表在了Journal ofHypertension上，相应的检测试剂盒也很快获批。这就是从科研开始，形成可靠的检测方法，然后结合临床资料，不断验证、优化。中午的卫星会上也我们公布了下一步的研究计划，就是3年内完成10万年轻高血压人群的筛查工作，相信又会有很多新的发现，同时对于这个检测项目的临床价值又会是一次大的提升。
类似的检测项目，还有国内最早针对心源性猝死相关疾病的"诺心安;"和针对人数最多的单基因心血管病——肥厚型心肌病的"诺轻欣;"，等等，都有超过4年的研发、优化时间。如果从最早的基因研究和病例收集开始，在单基因心血管病这个垂直方向上，百世诺的团队已经有超过20年的积累，才一点一滴地形成了中国人群最大的"单基因心血管病基因-表型数据库"。这个数据库，既包含基因数据，还有完整的临床资料、平均4年多的随访资料和几百个宝贵的家系资料，现在也是我们进行报告解读最重要的"密码本"。
所以，我再次强调在精准医学项目转化当中，科研积累的重要性，"问渠哪得清如许，为有源头活水来"。
在检验这个环节，我想说两点，首先，转化之路，路在何方？
"监管就是路"。
基因检测本身不是新事物，PCR、Sanger测序这些很早就进入临床了，现在唯一还没有正式突破的，是高通量测序项目的监管方式问题，刚才国家卫计委临检中心的领导也提到这个问题，预计很快会有大的进展。其实这就像什么呢，咱们中国人出去旅游，原来都是一个一个，一次一次的办签证，后来出去实在太多了，通量太大，双方都忙不过来，那就搞免签、落地签、五年十年多次往返，其实监管的力度并没有降低，只是改变了方式，提高了效率。
具体路径，简单看一下。
资质方面，2009年国家卫计委就制定了《医学检验所基本标准（试行）》，去年10月做了更新，都改叫"医学检验实验室"了。立项方面，从2007年设立"临床细胞分子遗传学"专业，到2013年更新，这个专业的临检项目，无论增长的比例还是增项的数量都是最高的。定价方面，以测序为例，基本各个省市都有相应定价。质控方面，我们参加了国家卫计委临检中心开展的所有临床细胞分子遗传学专业的室间质评，既有药物基因组，也有高通量测序，都是满分通过。我想，这既是考验也是指引。监管在哪里，路就在哪里。
另一点我想说的是，"解读确实难"。越来越多的人已经意识到这一点。为什么难，简单说一下。
上面是传统的检测项目，基本三个层面，最上面一层是症状，或者能力，发烧、晕厥、走不动、睡不着，这些主要靠问诊，和功能学检查。
下面一层是基本成分、基本结构，做一些计数和测量，比如血常规看细胞，CT看组织，超声看器官。再往下，就肉眼不可及了，主要是蛋白、激素这些，都是功能物质，看它的活性或浓度。这些检测，多数都是局部的，提示性的指标。
那么基因检测，是再往下一个层面，到了源代码，以单基因遗传病的分析为例，我们对它的要求是什么呢？从最小的序列上的改变，直接确认关联到疾病。在医学上，这是最大的跨度了。这个真是叫"见微知著"。
要做出这样的判断，最可靠的办法是，把整条通路都搞清楚，基因、蛋白、组织、器官，到表型，尤其是基因和蛋白的功能。或者，做家系连锁分析，发现突变和疾病共分离了，这是逻辑判断，也是A级证据，但这都不容易。整个判断过程是怎样的呢？
先看传统检测，大多是这样，高、低，提示意义，一两行。单基因病怎么判断呢？第一步，把能找到的所有证据摆出来，蛛丝马迹都要摆，第二步，给证据评级，第三步，从最强的证据往下找，一直把所有证据分类完。最后，每个怀疑致病的突变位点，给出一个综合评级。再给出综合建议。
所以你看，工作量大了多少？这实际是一个综述加会诊的过程，而且每个病例都不一样，都要成立一个专案组。
解读难的根本，在于人类对基因的认识还非常初步。发现了一些规律，但也有很多例外，更有大片的盲区，这让解读变得更加复杂。比如我问三个常见问题，
第一，DNA序列改变了一定会致病吗？
不一定。人类的外显子，只占DNA序列的不到2%，比宇宙当中可见物质的比例还低，如果改变发生在外显子以外，很大概率不致病，但也不一定。如果改变发生在外显子内，还是不一定，因为可能是同义突变，几把钥匙开一把锁，氨基酸没变。这个好理解。
第二个问题，DNA序列没改变，为什么致病了？
答案是调控出错了，转录或者剪接过程出了问题，甲基化、miRNA、非编码RNA、组蛋白共价修饰，很多环节，很多种形式，这就是表观遗传学研究的问题。
第三个问题，多突变比少突变，是不是病情会更严重？
很有可能，这也是我们参与的一项研究，结果发表在EurJ Heart Fail上，我们称之为"剂量效应"，这是一个重要的发现。但还是要看具体位点。
这些问题，在专家看来，都是入门级的，但对于大众甚至多数的医生，都还是陌生的。所以解读的根本，实际是知识体系。表面上看检测项目大同小异，都是某某疾病，多少个基因，测了多少乘，实际解读的差距还是很大。
那么，怎么判断呢？
最简单可靠的办法就是——最好的专家在哪里，最好的解读就在哪里。
延伸一点讲，站在临床的角度往回看，对于基因检测，医生真正想要的，是数据吗？其实不是，是证据。医生没有时间去做那些复杂分析，他需要的是你分析之后的结果。所以我想，精准医学会经历三个时代，首先从数据，到证据。之后还会继续进化，到3.0，工具时代。这个进化必然发生，因为它是一个回归本质的过程。从一堆数据，到一组证据，到一个答案。本质就是一个答案，到底什么病？或者怎么治？当然这需要很长的过程，这当中进化的关键，就是大数据处理，会越来越多的用到人工智能。
在这个方向上，百世诺已经做了一些探索，我们建立了全球第一个"肥厚型心肌病猝死风险预测模型"，整合了近千例患者基因、表型及随访数据，从一开始它的预测能力就超出我们预想，并且还在不断提高。
接下来，我们也在和医疗界的AlphaGO，IBM Waston探讨合作，共同优化算法，拓展应用领域。
在临床这个环节。只讲一句话，"酒香也怕巷子深"。
越是前沿的知识，越需要充分解释。所以《"健康中国2030"规划纲要》当中，特别提到了"居民健康素养水平"这个指标，到2030年要有大幅提高。我想这是非常睿智，切中要害的。如果说科研是创新的源头，那么大众就是产业的土壤，居民健康素养越高，产业创新就越容易生根发芽。这也是百世诺积极参与峰会学术交流，努力扩大知识传播的初衷。我们也很欣喜的看到，从去年第一届峰会到今年，整个领域有了明显的升温。这是一片广阔的天地，需要更多医生、科学家和各方朋友共同开发，携手并进。
再次感谢所有与会嘉宾，期待更多的交流与合作。
