过去近三年来,新冠疫情大流行引发了一场前所未有的全球抗击新冠疫情运动。
企业停工、患者隔离、边境关闭......在新冠疫情发生后,数以亿计的资金在短时间内投入到公卫、科研等领域,这是人类医学史上首次投入如此大的精力,来共同遏制病毒。
代价是惨痛的,截至2022年11月2日,世界卫生组织已报告了全球6572800例新冠死亡病例。对于我国来说,尽管依赖于有效的疫情防控非药物干预措施(NPI),新冠感染和死亡人数维持在全球最低的水平线上,但相比2020年前,人们的生活也受到了巨大的影响。
可就在付出这些代价的同时,疫情也像一个巨大的催化剂,为人类的医学、生物学等多学科发展带来了启发,也为人类对各类医学手段的革新提供了新的见解。
“标本兼治”,
来自中国科学家的联合创新
从2020年末首个新冠灭活疫苗在我国获批,到2022年7月25日我国首个自主研发的治疗新冠的小分子抗病毒药物阿兹夫定上市,在全球各类技术发展的浪潮下,我国科学家也没有掉队。
11月6日,在第五届中国国际进口博览会上,中国工程院院士蒋建东教授发表《来自新冠的警示——做好抗感染药物研究》主题演讲,其中重点复盘了近三年来防疫过程中的抗病毒药物发展,提到“传染病防治,要向科学要答案”。
蒋建东院士指出,这是突如其来的挑战,疫情发生以来,我国的科研人员进行了大量尝试,都希望能开发出有效的治疗药物。
早期是单克隆抗体类药物,通过与新冠病毒的刺突蛋白(S蛋白)相结合,以阻断病毒侵入细胞,但此后由于新冠病毒发生了大量的刺突蛋白突变,尤其是在奥密克戎变异株出现后,单抗的疗效也有所下降。
此后,学界的目光又重新回到传统的化学药身上。作为中国首个自主研发,用于治疗新冠肺炎的小分子抗病毒药物,据蒋建东院士介绍,相比国际上不少已获批的产品,阿兹夫定的创新之处在于发挥了“标本兼治”的原理。
关于“治标”,阿兹夫定可以抑制新冠病毒复制过程中的关键蛋白——RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp),终止新冠病毒在体内复制,从而起到抗病毒的效果。
而所谓“治本”,是因为阿兹夫定主要在胸腺内完成三次磷酸化,即转化为活性形式的药物,可以清除胸腺里的新冠病毒,而由于胸腺是抗新冠肺炎免疫的关键器官,感染者的免疫系统因此得到保护,机体免疫功能提升。
新冠病毒感染的恒河猴模型试验显示,使用阿兹夫定治疗后(0.07mg/kg),猴子的胸腺完全无法检测出病毒的核酸,上呼吸道、肺部和血液中的病毒载量也大幅降低。
（ 恒河猴模型中鼻拭子、血液、肺和胸腺中的病毒载量【红色为治疗组】 ）
对于新冠病毒最主要侵袭的靶器官——肺,未治疗组肉眼可见肺部出血点,胸片上也明显可见肺部毛玻璃样病变。相比之下,用阿兹夫定治疗的恒河猴,所有的肺部病变都得到了非常有效的缓解。
（ 未治疗组（左）和阿兹夫定治疗组（右）恒河猴解剖和影像学检查 ）
火速获批的背后,
超100名科学家协同攻关
从今年7月上旬提交阿兹夫定上市申请、7月25日获批附条件上市,到8月9日国家卫健委发布通知将其纳入第九版新冠肺炎诊疗方案,短短一个月的背后,据蒋建东院士介绍,是整整两年,来自全国各地上百名科学家夜以继日的协同攻关,联合创新。
“有来自郑州大学的药物化学团队,主体工作在中国医学科学院完成,北京协和药厂负责阿兹夫定的生产及工艺。北京地坛医院、武汉中南医院,郑州大学附属第一医院等多家河南的医院参与了临床研究,北京大学医学部对数据进行了统计分析......”
早期的一项随机、开放标签、对照临床试验,纳入了20名轻型和普通型新冠病毒感染者。结果显示,阿兹夫定治疗组患者4天后核酸阴转率为100%,对照组(标准抗病毒治疗)仅为30%,总体平均转阴时间分别为2.6天和5.6天。
另一项涵盖31名感染者的随机、单臂临床试验结果于2021年12月发布,使用阿兹夫定治疗后感染者9天左右顺利出院,同时临床结局要优于使用中药和/或其他抗病毒药物治疗。
而在今年1月初河南安阳疫情期间,作为河南省新冠肺炎救治定点医院、郑大一附院在安阳再次筛选了113例阳性患者入组,完成了阿兹夫定多中心III期研究的“最后一块拼图”。
在疗效指标——病毒载量较基线变化上,log值≥3及log值≥4的受试者在第5天病毒载量下降值均大于对照组,具有统计学差异。
（ 阿兹夫定III期临床研究的汇总统计中，病毒载量较基线变化的分析结果 ）
海外,阿兹夫定也同步在巴西和俄罗斯开展临床试验。在俄罗斯进行的III期临床研究纳入了314例患者,研究人员对阿兹夫定治疗的患者主观症状改善效果进行了评估,结果表明:
使用阿兹夫定7天后,36.31%的受试者临床病情得以改善,这一比例在对照组中仅为9.55%,阿兹夫定组临床改善的比例显著高于对照组(P<0.001)。在校正诸多干扰因素后,阿兹夫定组患者的中位临床症状改善时间为10天,明显短于对照组的13天(P<0.001)。
安全性方面,中国III期临床研究显示,阿兹夫定组的整体不良反应发生率(9.41%)和3/4级不良反应发生率(0)均与安慰剂组无明显差别(10.53%、1.17%)。俄罗斯III期临床研究发现,阿兹夫定组与安慰剂组均无患者因不良反应退出,阿兹夫定组未发生3/4级不良反应。
未来可期,
对抗不同变异株均有效
阿兹夫定的研发并非一帆风顺。
蒋建东院士曾公开介绍,在2020年阿兹夫定被批准进入III期临床后,国家药监局要求临床试验人数343人,可那时中国抗疫取得阶段性成果,没有病人。
但也正因如此,从2020年6月首例患者入组到今年2月最后一例患者出组,持续了1年8个月的III期临床经历了包括德尔塔、奥密克戎在内的多个变异株流行,侧面反映了阿兹夫定对抗不同变异株疗效的一致性。
“临床试验证明,阿兹夫定对包括阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎在内的新冠病毒变异株均有很好的治疗效果。”阿兹夫定的发明人,郑州大学副校长常俊标教授曾在接受媒体采访时表示。
从原理上分析,之所以阿兹夫定仍具有较为广谱的,对抗不同新冠变异株的疗效潜力,是因为其属于高效的RdRp抑制剂,而截至目前,全球范围内流行的新冠毒株几乎没有报道出现RdRp基因耐药突变。
除了对当下的变异株仍具有较好疗效,阿兹夫定便于批量生产、定价低廉、使用剂量小,同时可口服给药,更方便在不同医疗条件下对新冠病毒感染者进行治疗,能缩短患者住院时间,规避医疗挤兑,这都为未来平稳渡过“新冠危机”打下了基础。
获批附条件上市后,目前关于阿兹夫定更大规模的临床研究仍在进行之中,“今年8月以来,包括新疆、西藏、海南、河南、深圳等多地都开始将阿兹夫定纳入临床使用,最新的研究数据仍在进行持续的统计。”蒋建东院士在进博会的主题演讲中表示,虽然工作还未完成,但已观察到初步的积极效果。
蒋建东院士还透露,目前,来自中国多个科研机构的科学家还在研究一款抗菌药物,它具有解决继发性感染的潜力,未来或许能将它与阿兹夫定联合使用,为新冠患者恢复健康上了“双保险”。( 文章来源: 医学界 )
